Interazioni Pianta Medicinale-Farmaco 1

GENERALITA'

Reazione avversa

Interazione Farmacodinamica e Farmacocinetica

Le piante medicinali e le loro preparazioni sono costituite da sostanze farmacologicamente attive e, come tali, in grado di provocare reazioni avverse e interazioni quando vengono impiegate con farmaci.

Reazioni Avverse

Sono state proposte diverse classificazioni delle reazioni avverse. Le normative vigenti, così come le linee guida della Good Clinical Practive, distinguono: una reazione avversa (adverse drug reaction, ADR) un evento avverso (adverse event, AE).

Una reazione avversa è considerata una risposta ad un farmaco non attesa che avvenga alle dosi prescrivibili abitualmente. 

Un evento avverso è una reazione clinica negativa che si presenta durante un trattamento con un farmaco, senza che vi sia correlazione fra la somministrazione e l'evento.

Le reazioni avverse possono essere classificate in due tipi:

• Reazioni di tipo A: avvengono in seguito ad una risposta esagerata del farmaco somministrato in dosi abituali; sono prevedibili in base a studi farmaco-tossicologici;
• Reazioni di tipo B: sono imprevedibili in base alle caratteristiche farmaco-tossicologiche del farmaco; sono chiamate anche reazioni idiosincrasiche. Sono sovente molto gravi, ma rare.

 Un esempio può essere dato dalla camomilla, la quale può provocare reazioni allergiche che possono essere comprese fra le reazioni di tipo B nelle persone sensibili agli allergeni che agiscono sull'IgE. 

	Caratteristiche	Meccanismi	Precauzioni
Tipo A	Qualitativamente normali	Forma farmaceutica e via di somministrazione	Aggiustamento della dose
	Qualitativamente anormali	Variazione dei parametri farmacocinetici	Impiego di farmaci più selettivi
	Correlate alla attività farmacologica	Mmodificazioni recettoriali. Alterazioni dei meccanismi omeostatici	Terapia sintomatica
Tipo B	Qualitativamente normali	Sottoprodotti di sintesi	Anamnesi farmacologica, per idiosincrasie o allergia
	Qualitativamente anormali	Prodotti di degradazione
	Correlate alla attività farmacologica	Eccipienti, additivi, coloranti, leganti. Produzione di metaboliti anomali. Deficit genetici. Reazioni immunomiediate.

Interazioni

L'interazione può essere definita come alterazione dell'effetto di un farmaco causata dalla somministrazione contemporanea di un'altra sostanza, quale un farmaco di sintesi o una droga vegetale. Può dare origine alle seguenti situazioni:

• SINERGISMO: avviene fra due sostanze con effetto farmacologico simile. Questo produce un aumento degli effetti che si possono sommare in modo totale, parziale o esaltarsi a vicenda. Per esempio le piante medicinali che contengono sostanze coumarin-like (Camomilla, Passiflora, Anice, Liquirizia, Arpagofito, ecc.) possono dare origine ad un effetto additivo se assunte con farmaci anticoagulanti e causare emorragia. Le piante ad azione diuretica non devono essere assunte con farmaci diuretici perchè possono dare origine ad un effetto addittivo;
• ANTAGONISMO: si esercita fra due farmaci che possono avere una azione simile o differente. L'antagonismo può verificarsi in modo parziale, quando l'effetto dell'associzione è inferiore a quello di ciascuno dei componenti, oppure totale quando gli effetti si neutralizzano per cui il risultato è nullo;
• POTENZIAMENTO: avviene fra due sostanze di differente attività; gli effetti dell'assoziaone sono superiori ai farmaci presi singolarmente.

Le interazioni possono essere di natura farmacocinetica e farmacodinamica.

Le interazioni farmacodinamiche si manifestano quando le sostanze agiscono sullo stesso recettore, sito d'azione o sullo stesso sistema fisiologico. Possono causare sia una diminuzione che una somma degli effetti. Sarebbero prevedibili, se si conoscesse la farmacocinetica dei principi attivi coinvolti.

Le interazioni farmacocinetiche che compromettono il metabolismo dei principi attvi possono varificarsi:

• A livello dell'assorbimento: una riduzione ne comporta una diminuzione dell'effetto. La dissoluzione del composto dipende dalle sue proprietà fisico- chimiche e dal pH del mezzo in cui si trova.

Alcune condizioni concorrono all'aumento della velocità di svuotamento gastrico, quali fame, digiuno, ansia, ipertiroidismo, posizione sul fianco destro, Altre la rallentano: acidi grassi nella dieta, depressione, ipotiroidismo, posizione sul fianco sinistro, farmaci con proprietà anticolinergiche, antidepressivi, oppiacei.

L'ingestione di cibo provoca un aumento del flusso sanguigno epatico, l'estrazione del farmaco è inversamente proporzionale al flusso sanguigno epatico per cui si ha una minore eliminazione presistemica con conseguente aumento dei livelli plasmatici dei farmaci.

I tannini possono modificare l'assorbimento di farmaci per precipitazione di proteina di membrana.

I lassativi di sintesi e/o vegetali aumentano la velocità del transito intestinale, interfendo con i farmaci che vengono assorbiti nell'intestino. Le erbe con proprietà lassative più conosciute sono quelle che contengono antranoidi: la Cascara e la Senna, la Frangula, il Rabarbaro, l'essudato secco delle foglie dell'aloe. Il gel dell'aloe non contiene antranoidi, ma può essere contaminato dalle foglie.

I tensioattivi, pur essendo teoricamente inerti, possono interagire chimicamente con il principio attivo riducendo la quantità disponibile all'assorbimento di quest'ultimo. Problema che si pone anche per tensioattivi tipo sodiolaurisolfato, polisorbato 80 usati come eccipienti per facilitare la dissoluzione di farmaci poco solubili:

• A livello delle diffusione: vasocostrittori aggiunti a soluzioni anestetiche locali iniettabili ne limitano la diffusione (in questo caso l'interazione è sfavorevole);
• A livello del trasporto: alcuni farmaci si legano alle proteine plasmatiche, in particolare all'albumina ed il legame può essere inibito dalla presenza di una seconda sostanza. Soltanto la frazione libera di un farmacoè farmacologicamente attiva e si può distribuire a livello tissutale. Il meccanismo può essere di tipo competitivo quando si legano alla stessa proteina o non competitivo quando il farmaco inibitore modifica la conformazione o la struttura della proteina (Acido acetil dalicilico).

Il trasporto può inoltre essere mediato da pompe di efflusso ATP dipendenti, come al glicoproteina P, situata sulla parte luminale delle cellule epiteliali del piccolo intestino, responsabile degli scambi trans- cellulari.  E' un enzima polivalente, barriera protettiva che limita l'assorbimento di sostanze tossiche.

La glicoproteina P determina il grado di distribuzione del farmaco nell'organismo aumentando l'efflusso biliare ed urinario limitando l'assorbimento intestinale;

• A livello di deposito: la fissazione non specifica dei farmaci sui siti di deposito, in genere costituiti da proteine tissutali, è importante nella interazione fra farmaci. Le sostanze acide sono quelle legate con più forza per cui un immagazzinamento eccessivo può essere indotto dell'interazione con un'altra sostanza;
• A livello elle biotrasformazioni: un farmaco può inibire la biotrasformazione di un altro. In questo caso il risultato sarà un aumento dell'effetto con rischio di tossicità. Se invece un farmaco accelera il metabolismo dell'altro, stimolando i sistemi enzimatici, il risultato sarà una diminuzione dell'effetto.

La biotrasformazione in composti inattivi rappresenta la via principale di eliminazione di molti farmaci, le interazioni a questo livello possono essere molto importanti. In genere l'esistenza di un'alterazione viene evidenziata come variazione della durata e/o intesità dell'effetto farmacologico, come comparsa di effetti tossicie come variazione di parametri farmacocinetici quali l'emivita plasmatica, le clearance e la velocità di eliminazione urinaria. Alcuni farmaci e droghe sono in grado di modificare l'entità del processo stesso agendo sugli enzimi del fegatoe su altri sit estraepatici come ad esempio la mucosa gastrointestinale.

La forma di stimolazione metabolica più studiata è l'induzione enzimatica che implica la sintesi ex novo di enzimi della biostrasformazione, in particolare microsomiali. L'induzione può avvenire sia per aumento del volume di epatociti, sia per aumento della quantità di proteine microsomiali fra cui il citocromo P450.

Le forme isomorfe del citocromo P450 (identificato vomr CYP) sono responsabili dell'ossidazione dei farmaci, una delle vie attraverso la quale viene eliminato il farmaco. Le forme isoforme sono circa 50, ma solo una piccola parte è coinvolta nel processo di biotrasformazione.

Il CYP3A4 decompone il 50%, CYP2D6 decompone il 30%, CYP2C9 decompone il 10% di tette le sostanze medicinali. Il sistema funziona in modo dinamico adeguando la loro attività in funzione degli apporti quantitativi delle sostanze entranee.

La metabolizzazione enzimatica può essere influenzata da sostanze presenti nel mondo vegetale. I rischi per il paziente derivano in realtà non dal fitocomplesso ma dal medicinale di sintesi associato, spesso a stretto indice terapeutico. Tanto che le interazioni farmacocinetiche sono spesso presenti anche con l'assunzione di numerosi alimenti.

Il sistema P450 (CYP) è particolarmente sensibile alla modulazione indotta dai costituenti attivi delle erbe. In molte erbe, in seguito a studi sia in vitro che in vivo, le droghe sono state identificate come substrati inibitori e/o induttori del sistema CYP. L'Iperico, per esempio è un potente induttore del CYP3A4. Contiene inoltre sostanze che inibiscono CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Prevedere un'interazione del sistema P450 è difficile per le difficoltà di identificare i costituenti attivi responsabili. Tuttavia l'interazione erba-citocormo P450 può avere conseguenze cliniche e tossicologiche importanti.

L'induzione, per esempio dell'isoenzima CYP3A4 da parte dell'Iperico, può causare un aumento nel sangue della concentrazione di alcuni farmaci, quali l'INDINAVIR e la CICLOSPORINA entrambi substrati del CYP3A4.

Le inerazioni verificate in vitro non sempre sono presenti anche in vivo. E' possibile che in vivo la biodisponibilità della sostanze inibente sia troppo bassa e non raggiunga la concentrazione sufficiente per inibire l'isoenzima.

La capacità di stimolare o inibire il CYP450e la glicoproteina P non rigarda solo i fitomarmaci, ma anche una notevole quantità di sostanze alimentari come per esempio quelle ricchi di flavonoidi e polifenoli la cui assunzione attraverso gli alimenti è di gran lunga superiore a quella attraverso gli integratori.

Durante un'osservazione casuale, circa 15 anni fa, si evidenziò che il Pompelmo è in grado di causare gravi alterazioni dei livelli ematici di alcuni farmaci di sintesi.

Nonostante queste osservazioni la maggior parte delle pubblicazioni, sia specifiche che di informazione non fanno alcun riferimento alle abitudini alimentari molto diffuse, per es. i pomodori possono potenziere l'azione di farmaci antiaggreganti.

Principali farmaci induttori enzimatici:

• Antidepressivi
• Carbomazepina
• Grisefulvina
• Triciclici
• Antipirina
• Barbiturici
• Clorpromazina
• Fenitoina
• Glutetimide
• Propranololo
• Rifampicina

Principali farmaci inibitori enzimatici:

• Acido Valproico
• Cimetidina
• Clofibrato
• Cloramfenicolo
• Clorpromazina
• Dicumarolo
• Disulfiram
• Eritromicina
• Fenprocumone
• Furosemide
• Imipramina
• Isoniazide
• Nortriptilina
• Ossifenibutazone
• Propranololo
• Sulfadiazina
• Sulfafenazolo
• Sulfametizolo
• Sulfametossazolo
• Sulfinpirazone
• Trimethoprim

Erbe che inibiscono il sitema P450

• Camomilla
• Soia
• Echinacea
• Pompelmo
• Iperico (in vitro)
• Uncaria

Erbe che inducono il sistema P450

• Iperico (in vitro)
• Salvia Miltiorrhiza

Per valutare l'efficacia terapeutica la medicina basata sull'evidenza richiede conferme con studi clinici condotti seguendo le regole della metodologia scientifica sulla base dei modelli sperimentali riproducibili.

Gli studi sperimentali in sigla RCT (Randomized Clinical Trials) in doppio cieco verus placebo condotti sui prodotti vegetali medicinali sono sempre più numerosi e diffusi si autorevoli riviste specializzate.

Per le interazioni una delle cause che rendono difficile stabilire la loro validità è dovuta al fatto che la maggior parte dei dati deriva da "case report" e non da studi epidemiologici o trials controlloati.

Purtroppo i risultati di questi studi sono raramente uniformi e quindi di non facile interpretazione. Errori nei vari passaggi possono compromettere i risultati è importante condurre lo studio in doppio cieco per bilanciare variabili complementari quali abitudini di vita, età sesso. E' difficile il reclutamento dei pazienti (problema etico?), alcuni pazienti lasciano lo studio prima del termine (drop-out).
Il costo di uno studio sperimentale è superiore a uno studio non sperimentale.
La procedura di valutazione delle piante medicinali è complessa, negli estratti sono doversi i componenti attivi che contribuiscono all'azione farmacologica (fitocomplesso). Si utilizzano preparati di erbe standerdizzati. Standardizzazione significa aggiustare una preparazione di erbe ad un definito contenuto di un costituente o di un gruppo di costituenti di attività terapeutica nota mediante l'aggiunta di eccipienti. In alcuni Stati Membri della U.E. l'espressione standardizzazione viene impiegata per descrivere le misure adottate nel corso del processo per pervenire ad un prodotto di qualità riproducibile.
Gli studi clinici vengono classificati secondo cinque livelli di importanza e di rilevanza rispetto all'evidenza dell'efficacia.

Livelli di evidenza degli studi scientifici (Ernst 2000)

Livelli di Evidenza: 1a, 1b, 2, 3, 4

1a: Esistenza di meta-analisi e revisioni sistematiche di numerosi studi clinici controllati.

1b: Esistenza di un solo studio clinico controllato.

2: Esistenza solo di studi clinici non controllati, ma di protocollo ben disegnato.

3: Esistenza solo di studi clinici non sperimentali, ma osservazionali con protocollo ben disegnato, di studi caso-controllo e di studi di coorte.

4: Esistenza solo di opinioni di esperti, monografie, consensus conferences.

Il più elevato livello di evidenza dell'efficacia dei farmaci vegetali come si vede dalla tabelle proviene dalle meta-analisi e dalle revisioni degli studi clinici pubblicati su riviste scientifiche. Questi strumenti di valutazione dimostrano che la fitoterapia è una pratica medica scientifica basata su indagini condotte secondo i criteri della ricerca più avanzata.

Gli ultimi sviluppi delle tecniche analitiche stanno rivoluzionandoil settore, perchè, se l'analisi dei farmaci è sempre stata relativamente facile, trattandosi di molecole singole, per chiarire la composizione delle piante e i rapporti fra i diversi componenti occorre valutare: frazionamento, isolamento, riconoscimento strutturale, relazione fra i composti.

La metabolonica, campo multidisciplinare di ricerca fra biologia, chimica e matematica, destinato all'analisi quali-quantitativa di tutti i metaboliti nella cellula di un organismo vegetale e cioè il fitocomplesso, ci permette di comprendere la sinergia. Per poter parlare in modo scientifico di sinergismo, al di là dell'intuizione e dell'esperienza stratificata nell'antropologia, occorre una sintesi fra l'approccio analitico dei singoli elementi e la conoscenza delle loro relazioni.

Un esempio lo può offrire la fitoterapia nella chemioprevenzione come strumento di approccio multitarget che agisce sul processo patologico nella molteplicità dei suoi stadi. (53° Congresso della GA, Società per la Ricerca dulle Piante medicinali, Firenze: Agosto 2005).

Recentemente Hildebert Wagner, direttore del Centro di Ricerca Farmaceutica presso l'Università di Monaco, ha ripreso e proposto anche per le droghe vegetali la definizione di Bermbaum che definisce "sinergica" un'iterazione in cui l'effetto è maggiore della somma degli effetti dei singoli componenti, e maggiore dell'effetto di ogni singolo componente. Se in una miscela di composti chimici tutti agiscono sul medesimo target, il risultato finale sarà la somma degli effetti di tutti i componenti, ma, se i target su cui agiscono nella stessa patologia sono diversi, il risultato potrà essere sinergico (sinergia farmacodinamica).

Come esempio si può citare il Biancospino (interazione fra Procianidine e Flavonoidi), Aglio (Ajoene e Allucina), Iperico (Ipericina, Iperforina, Xantoni, Flavonoidi, Procianidine) ecc.

Accanto alle interazioni farmacodinamiche, quando si parla di sinergia, esistono anche quelle farmacocinetiche positive. Hanno origine, nel caso in cui un componente aumenta la disponibilità di altri (nell'iperico, ad esempio la procianidina aumenta la disponibilità dell'Ipericina), oppure nel caso che un composto aumenti la detossificazione di un altro tossico. Ricordiamo l'attività detossificante della liquirizia su altre piante in una formula complessa, dato che previene dalla tradizione cinese.

Le principali fonti di dati riguardanti le interazioni fra farmaci ed erbe:

•  Botanical Safety Handbook. Consiste in una revisione delle pubblicazioni sulla sicurezza di 540 erbe più conosciute sul mercato americano. Le informazioni sono state tratte da 38 autorevoi fonti e da centinaia di studi pubblicati e case reports sulle singole erbe;
• Herb Controindications and Drug Interactions. La seconda edizioni è stata scritta da unmedico ricercatore, FJ Brinker che fornisce per ciascuna interazione un livello di evidenza. Il testo tratta 207 erbe e 214 interazioni erbe-farmaci con 79 piante. La maggior parte delle interzioni sono documenti con studi in vivo. Altre, elencate nel libro, sono teoriche;
• Il volume 1 del British Compendium pubblicato dal British Herbal Medicine Association, riporta 84 monografie di erbe, già descritte nell'edizione del 1990 nel volume 1 della British Herbal Pharmacopoeia;
• The German Commission E Monographs. La Commissione composta da esperti medici e farmacisti, meglio conosciuta come Commission E;
• WHO Monographs. La World Health Organization ha pubblicato 28 monografie di piante medicinali ed elenca 14 interazioni farmaci-erbe.

Il Comitato nazionale italiano di bioetica ha approvato un documento in cui respinge qualsiasi forma di Medicina non convenzionale in quanto tali pratiche non sono supportate da studi scientifici. Nello stesso documento si precisa che la fitoterapia merita un trattamento a parte. Lo studio delle piante medicinali è già compreso nella medicina accademica, in quanto è parte integrante della farmacognosia e branca della farmacologia. Fitoterapia e medicina sono convenzionali non metofologicamente distinte. Entrambe si basano sull'azione di composti chimici assunti in dosi sufficienti ad esplicare un effetto misurabile. "La differenza è che la fitoterapia una miscele di composti (fitocomplesso, estratto vegetale), mentre la medicina convenzionale usa principi singoli. Il muroideologico che separa i preparati di piante dai singoli principi attivi è in realtà molto sottile" (Della Pepa).

Nell'ambito delle richieste sulle "Terapie non Convenzionali" è stato avviato un progresso dall'Istituto Superiore di Sanità che coinvolge l'Ufficio di Farmacovigilanza del Ministero della Salute.

L'obiettivo del programma, come segnala il Direttore dell'Osservatorio nazionale sull'impiego dei medicinali, è la volontà di stimolare un'attenzione particolare sull'uso delle piante medicinali. Possonoinfatti presentare un 'attività farmaco-tossicologica specifica e interagire con farmaci di sintesi potenziandone o riducendone gli effetti. Con l'attivazionde della scheda di seganalazione, il Ministero della Salute ha riconosciuto che un farmaco vegetale è un prodotto medicinale costituito da componenti farmacologicamente attivi. Nella valutazione di una reazione avversa, correlata ad un farmaco, un punto riguarda la possibilità di interazioni farmaco- farmaco, farmaco-cibo, farmaco e mezzi diagnostici e si può aggiungere oggi, considerando il crescente aumento di utilizzo di fitoterapici, farmaco-piante medicinali. Le piante medicinali sono considerate dalla maggior parte della popolazione innocue e sovente utilizzate come automedicazione: questo aumenta il rischio di interazioni con i farmaci.

E' stata elaborata una scheda da utilizzare per segnalare gli effetti avversi. La scheda deve essere indirizzata al Laboratorio di Biostatistica ed Epidemiologia dell'Istituto Superiore di Sanità e si affinca a quella già esistente per i farmaci si sintesi nell'ambito del progetto di Farmacovigilanza promosso dal Ministero della Salute Farmacovigilanza. Può essere definita come l'insieme delle attività mirate a raccogliere in modo sistematico e continuativo, tutte le informazioni possibili sulla sicurezza dei farmaci in modo da poter assicurare che i farmaci disponibili sul mercato presentino nelle condizioni di utilizzo autorizzate, un rapporto beneficio/rischio favorevole per la popolazione.

La scheda di segnalazione è disponibile sul sito dell'I.S.S. www.epicentro.iss.it

All'inizio di marzo 2005 sono state analizzate le segnalazioni riguardanti le sostanze non medicinali. Sono state evidenziate 59 segnalazioni, dalla cui analisi, in merito all'età, al sesso emerge che 38 casi sono riferiti al sesso femminile e che sono soinvolte tutte le fasce di età.

In rapporto alla gravità dei casi segnalati, 19 erano definiti gravi; 35 non gravi, nelle rimanenti schede non è stata riportata la gravità. Dalla quantità non molto numerosa delle segnalazioni pervenute è evidente che la raccolta di dati su prodotti non medicinali è ancora poco diffusa e, quando viene effettuata, risulta mancante di elementi importanti per la valutazione.